Синдром Елерса–Данлоса — симптоми і лікування

Що таке синдром Елерса–Данлоса? Причини виникнення, діагностику і методи лікування розберемо в статті доктора, лазерного хірурга зі стажем в 22 роки.

Визначення хвороби, причини захворювання

Синдром Елерса–Данлоса (Елерса–Данло, СЕД, Ehlers-Danlos) — належить до групи генетичних патологій сполучної тканини, детеминируется різними патологіями в ділянках ДНК, які кодують будова колагену, або ділянках ДНК, які містять інформацію про біологічно активних білків, що беруть участь у процесах перетворення його волокон.

Поширеність виявлених форм становить 1:15000 народжених, але реальна поширеність набагато вище, це пов’язано з тим, що захворювання важко піддається верифікації і існує велика кількість легких і прихованих варіантів перебігу. Важкі форми зустрічаються досить рідко, їх частота дорівнює 1:100000 народжених.

Розхитаність суглобів, підвищена розтяжність шкіри, погане загоєння ран з утворенням атрофічних рубців — основні характерні риси даного захворювання.

Вперше описаний в 1682 Р. Йобом ван Макареном, цей синдром був детально розібраний Едвардом Елерсом і Анрі-Олександром Данло в їх роботах, опублікованих відповідно в 1901 і 1908 рр.. Передбачається, що великий скрипаль Ніколло Паганіні, що відрізнявся дивовижною розтяжкою пальців, страждав цим захворюванням.

Симптоми синдрому Елерса–Данлоса

Характерні ознаки:

• підвищена тянучість шкіри;
• наявність сферул під шкірою;
• гіпермобільність суглобів;
• ранимість сполучнотканинних стуктур;
• підвищена кровоточивість.

Клінічні прояви захворювання значно залежать від типу і підтипу синдрому.

1 тип має наступну клінічну картину:

• гіперрозтяжність шкіри;
• широкі атрофічні рубці;
• підвищена мобільність суглобової системи;
• рівна, оксамитова шкіра;
• кистоподібні вузли під шкірою;
• округлі новоутворення під шкірою;
• ознаки розпущеності суглобів;
• сплощення склепінь стопи;
• міотична слабкість, відставання прогресування великої моторики;
• гематоми при мінімальному впливі;
• грижі діафрагми;
• слабкість м’язів тазового дна;
• істміко-цервікальна недостатність у жінок;
• утворення дефектів м’яких тканин після операцій.

Гіпермобільна форма проявляється перерозтяжністю шкіри, повторюваними дислокаціями суглобів, регулярними артралгічним і міалгічними проявами.

При судинній формі спостерігаються акрогерия (дегенеративні зміни шкірних покривів рук і ніг), підвищена рухливість в дрібних суглобах, розриви м’яких тканин опорно-рухового апарату, консько-варусні зміни стоп (клишоногість), варикозна дилатація вен у молодому віці, артеріо-венозний каротидно-кавернозное співустя, пневмо – і пневмогемоторакс, недорозвинення ясен.

Кифосколіотична форма характеризується серйозним зниженням тонусу м’язів в період новонародженості, вроджений сколіоз, посилюється з плином часу, витончення склер і розривом очі, порушенням будови шкірних покривів, що призводить до утворення стрий, синцями, розривами судин, марфаноїдною зовнішністю, рогівкою недостатнього діаметра, порушеннями формування кісток, що виявляються при проведенні рентгенографії.

Артрохалазійна форма має наступні клінічні прояви:

• важка загальна розбовтаність суглобового апарату з множинними підвивихами;
• дислокація тазостегнового зчленування, що виявляється з обох сторін ще в період новонародженості;
• гіпереластичність шкіри;
• слабкість тканин;
• утворення стрий, кровотеч при мінімальному впливі;
• м’язова гіпотонія;
• зниження мінеральної щільності кісток;
• скривлення хребта.

При дерматоспараксической формі спостерігаються значна атрофія шкіри, отвисшая, надлишкова шкіра, розм’якшення дерми, легко виникають кровотечі, істміко-цервікальна недостатність при вагітності, великі грижі.

Патогенез синдрому Елерса–Данлоса

Синдром Елерса–Данло — це сукупність дисплазій сполучної тканини, що відрізняються за варіантами спадкування, і хімічної аномалії.

У більшій частині верифікованих спостережень відзначається аутосомно-домінантний варіант спадкування.

При описуваному синдромі спостерігаються мутації в структурі ДНК генів, що кодують структуру фибилляного білка, що становить основу сполучної тканини — колагену.

При першому та другому типах захворювання спостерігається зниження активності фібробластів, підвищене вироблення протеогліканів, дефект активності або повна відсутність білків, що сприяють нормальному дозріванню колагену. Молекулярний дефект виявляється в Рroalfa 1 (V), або Рroalfa 2 (V) колагенових ланцюгів п’ятого типу, виявляється змінене будова структур колагену типу «брокколі». Успадковуються по АТ типу.

Третій тип обумовлений мутаціями генів синтезу колагену III альфа1, тенасцина Х, виявляється недостатнім виробництвом колагену, що асоціюється з ураженням зв’язкового апарату і частими вивихами суглобів. Передається по АД типу.

Четвертий тип визначається недостатністю продукції колагенових волокон третього типу, що входять в структуру судинної стінки, що проявляється патологією серцево-судинної системи, а шкіра ушкоджується менше, ніж при інших підтипів захворювання. Часті розриви судин всіх калібрів.

При п’ятому варіанті описаний асоційований з Х-хромосомою рецесивний тип успадкування, його патогенез вивчений недостатньо добре.

Шостий тип обумовлений нестачею білка лізилгідроксилази, що забезпечує приєднання гідроксильної групи до лізину в структурі колагену, тобто є колаген-модифікуючим ферментом. Передається по АР типу. Виявляється не тільки ураженням зв’язкового апарату і дерми, але і патологією зорового і м’язового апаратів.

При сьомому типі порушується модифікація попередника колагену першого типу в колаген. Описані АР і АТ варіанти успадкування. Такі пацієнти характеризуються низькорослістю, і у них відзначається важка патологія суглобів.

При десятому типі спостерігається дефект плазмового фібронектину, що бере участь у формуванні міжклітинної речовини. Крім класичних проявів захворювання, при десятому типі спостерігається порушення згортання крові, пов’язане з порушенням агрегаційних властивостей тромбоцитів, і полосовидные рубці на шкірі. Успадковується по АР типу.

Патологогістологічно всі види С. Елерса-Данло проявляються зменшенням товщини шкіри, патологічною спрямованістю і декомпактизацією структур колагену, переважанням кількості еластичних волокон, гіперваскуляризацією, збільшенням діаметра вен і артерій.

Класифікація та стадії розвитку синдрому Елерса–Данлоса

За старою класифікацією виділяють 11 типів СЕД (ІХ і ХІ в даний час виключені з класифікації).

• 1 тип — важкий, класичний;
• 2 тип — легкий, класичний;
• 3 тип — доброякісна гіпермобільна форма, всі суглоби мають підвищену рухливістю, патології м’язів і скелета немає, шкіра практично не схильна до патологічних процесів;
• 4 тип — артеріальний або екхімозний (судинний);
• 5 тип — мінімальна гіпермобільність суглобів, значна гіперрастяжімость шкіри. Геморагічні прояви і вразливість дерми помірні;
• 6 тип — окуло-сколіотичної, характеризується важким викривленням хребта, остеопороз, незначним залученням в патологічний процес шкірних покривів і суглобового апарату, значна вразливість тканин ока, потенційно призводить до розриву очного яблука;
• 7 тип — характеризується низькорослістю пацієнтів, значною генералізованою гіперрухливістю суглобів, слабкістю зв’язок великих суглобів. Шкірна розтяжність підвищена незначно. Характерні риси обличчя: широко посаджені очі, епікант, втиснута середня частина;
• 8 тип — проявляється гіпермобільністю суглобів, значною ранимістю шкіри. Часто зустрічається періодонтоз з ранньою втратою зубів;
• 10 тип — крім типових для синдрому проявів, є гіпоагрегація тромбоцитів. На шкірі виявляються атрофічні рубці і синці.

У спрощеній клінічній класифікації Пітера Бейтона зі співавторами виділяють шість основних типів захворювання.Саме ця класифікація найбільш прийнятна для міжнародного використання. Для абсолютного числа форм існують великі і малі діагностичні критерії. Щоб віднести хворобу до певного типу, необхідно не менше 1 великого критерію. Малі критерії допомагають встановити підтип хвороби, але їх самих по собі не вистачає для постановки діагнозу.

Класичний тип

Великі критерії:

• надмірна тягучість шкірних покривів;
• стрії;
• збільшена рухливість суглобів, що призводить до перерозтягнення зв’язок;
• дислокації кісток;
• сплощення склепінь стоп.

Малі критерії:

• ніжна, оксамитова шкіра;
• псевдопухлили (підшкірні розростання на місці травми, в місцях частого впливу на шкіру);
• підшкірні вузлики (невеликі, рухливі, щільні, розташовуються на дистальних відділах кінцівок, іноді обезизвествляются і стають видні на рентгенограмах);
• гіпоплазія скелетних м’язів;
• схильність до формування синців;
• слабкість сполучнотканинних структур, що виявляється грижами діафрагми, слабкістю м’язів тазового дна;
• дефекти м’яких тканин після операцій;
• пороки мітрального клапана;
• збільшення кореня аорти;
• передчасне вилиття навколоплідних вод.

АТ спадкування, класичний тип СЕД генетично неоднорідний: при ньому виявляються дефекти генів колагену п’ятого типу (СОL5АI і СОL5А2) і гена COL1А1, що кодує колаген першого типу.

У класичному типі виділяють два підтипи 1 (важкий) і II (легкий). Фактично — це алельні форми одного і того ж захворювання.

Шкірно-суглобовий (гіпермобільний) тип

Великі критерії:

• гіперрозтяжність або ніжна лискуча шкіра;
• розбовтаність всіх суглобів.

Малі критерії:

• рецидивуючі дислокації;
• хронічні артралгії;
• наявність родичів зі схожими симптомами;
• недостатність мітрального клапана;
• дилатація кореня аорти.
• АТ спадкування

Судинний тип

Великі критерії:

• тонка світла шкіра;
• розриви судин;
• слабкість м’язів тазового дна;
• схильність до утворення синців;
• типове обличчя (витончений загострений ніс, маленькі губи, шкіра здається натягнутою, запалі щоки, а через атрофії підшкірної клітковини очі здаються викоченими).

Наявність двох або декількох великих критеріїв переконливо свідчить про цей тип хвороби.

Малі критерії:

• розбовтаність малих суглобів;
• травми зв’язкового і м’язового апаратів;
• розрив сечового міхура;
• кінсько-варусна стопа;
• варикозне розширення вен;
• артеріо-венозні шунти і каротидно-кавернозне соустя;
• пневмо – або пневмогемоторакс;
• оголення шийок і коренів зубів;
• обтяжений сімейний анамнез.

АТ спадкування. Хвороба викликана дефектами гена COLЗA1, в якому закодована інформація про біосинтез про-альфа 1-ланцюга колагену третього типу.

Суглобовий тип (артрохолазія)

Великі критерії:

• сильна розбовтаність більшості суглобів;
• повторювані підвивихи;
• вроджений вивих стегна.

Малі критерії:

• надмірна розтяжність шкіри, вразливість тканин;
• схильність до утворення синців;
• м’язова гіпотонія;
• кіфосколіоз;
• остеопороз.

Пекло спадкування. Хвороба викликана патологією генів COL1A1 і COL1A2, що кодують альфа 1-і альфа2-ланцюга колагену першого типу.[2]

Шкірний тип (дерматоспараксія)

Великі критерії:

• легка ранимість шкіри;
• обвисла складчаста шкіра.

Малі критерії:

• м’яка пухка шкіра;
• схильність до утворення синців;
• допологове вилиття навколоплідних вод;
• пупкова і пахова грижі.
• АР спадкування. Хворі-або гомозиготи, або змішані гетерозиготи по мутації гена ADAMTS2, що кодує проколаген-N-ендопептидазу. Незважаючи на легку травмування шкіри і
• схильність до утворення синців, загоєння ран відбувається нормально.

Кіфосколіотичний тип

Великі критерії:

• розбовтаність більшості суглобів;
• важка м’язова гіпотонія у новонароджених;
• вроджений сколіоз, що має прогресуючий розвиток;
• вразливість склери і розрив очного яблука.

Для верифікації діагнозу немовлятам необхідна присутність 3 великих критеріїв.

Малі критерії:

• ранимість тканин;
• схильність до утворення синців;
• розриви артерій;
• марфаноподобная зовнішність;
• мікрокорнеа;
• остеопороз.

АР спадкування. В основі хвороби лежить мутація гена лізілгідроксилази (PLOD)-ферменту, що здійснює посттрансляційну модифікацію проколагену.

Багато хворих до 20-30 років втрачають здатність самостійно пересуватися.

Ускладнення синдрому Елерса–Данлоса

1. Найчастішими ускладненнями синдрому Елерса-Данло є масивні кровотечі при розривах великих судин.
2. При кіфосколіотичному типі в досить ранньому віці відбувається втрата функції самостійного пересування, пов’язана з патологією хребта. При цьому ж типі часто настає втрата зору через витончення оболонок ока, що приводить до його розриву.

Діагностика синдрому Елерса–Данлоса

Діагностика СЕД грунтується на визначенні великих і малих критеріїв різних форм даного захворювання.[6]

Обсяг досліджень детермінується присутністю головних клінічних ознак захворювання. Істотне значення мають збір інформації про сімейну історію, проведення молекулярних досліджень ДНК.

Для правильної верифікації необхідно виконувати певні правила:

• для постановки діагнозу потрібна присутність мінімум 1 великого критерію;
• при можливості лабораторного підтвердження аналізу присутність двох і більш великих критеріїв гарантує його підтвердження;
• малий критерій є симптомом, що характеризується меншою діагностичною специфічністю. Присутність малих критеріїв допомагає визначити тип синдрому;
• при невиявлення великих критеріїв малі не є достатніми для верифікації діагнозу. З-за того, що малі критерії зустрічаються у хворих синдромом Елерса-Данло набагато частіше, ніж великі, наявність тільки малих критеріїв визначає можливість для верифікації элерсоподобного фенотипу.

Диференціальна діагностика проводиться з іншими видами дисплазії сполучної тканини. У разі невиконання відповідних критеріїв гіпермобільність суглобів повинна розцінюватися як самостійне стан.

Для підтвердження діагнозу дерматопараксазії проводять електрофорез колагену першого типу, отриманого з біоптату шкіри або культури фібробластів, в присутності інгібіторів протеаз. Діагноз підтверджується при виявленні нерозщеплених попередників альфа 1-і альфа 2-ланцюгів колагену першого типу.

Лікування синдрому Елерса–Данлоса

При вирішенні проблеми терапії хворих СЕД велика увага приділяється розробці питань немедикаментозного лікування — режим, дієта, фізіотерапія, психотерапія. Переважно немедикаментозні методи впливу покладені в основу існуючих програм диспансерного обліку хворих.

Рекомендується адекватна рухова активність, лікувально-фізкультурні заходи, масаж, фізіолікування, ортопедична реабілітація, адекватний вибір професії. Висока ефективність гідротерапії, плавання.

Фізіотерапію застосовують при наявності відповідних показань. Досить широко використовують магнітотерапію, індуктотерапію і застосовують лікувальний лазер. фізіотерапевтичне лікування дітей зі сколіозом, кіфосколіозом має включати КВЧ-терапію на больові зони (№10 щодня або 1 раз на 2 дні), введення мікроелементів, спазмолітиків за допомогою електрофоретичних методів, ампліпульсові методи або діадинамотерапевтичну стимуляцію гіпотонічних м’язів; локальне лікування ультразвуком, курс вакуумного і ручного масажу, лікувальну гімнастику і плавання, спрямовані на зміцнення м’язів.

Показано санаторне лікування, що полягає в наступному:

1. Режим щадяще-тренуючий. Необхідно виключити осьові перевантаження на хребет (підняття важких предметів, стрибки, ривкові навантаження);
2. Масаж м’язів спини релаксуюче-тонізуючий, № 10;
3. Бальнеолікування (вуглекислосіроводневі ванни по 10-12 хв, № 10);
4. Пеллоидотерапия (грязьові аплікації) на м’язи вздовж хребта;
5. ЛФК, спеціальний комплекс вправ для зміцнення м’язів спини і плечового пояса, частина яких проводиться в положенні лежачи, щоб виключити перевантаження хребта.

Застосовується високобілкова дієта, наваристі бульйони, холодці, заливні продукти. Курси физиолечения, ЛФК. Лікування клінічних проявів, залежне від ступеня ураження органів і систем. Медикаментозне лікування проводиться з використанням амінокислотних (карнітин, нутраминос), вітамінних (вітаміни D, C, E, B1, B2, B6), мінеральних комплексів (магне В6, кальцій-D3 нікомед, магнерот), хондроїтину перорально та місцево, глюкозаминосульфата, осеїн-гидроксиапатитных комплексів (остеокеа, остеогенон, кальцімакс), трофічних препаратів (АТФ, рибоксин, лецитин, кофермент Q10).

Зазначені препарати приймаються поєднаними курсами 2-3 рази в 12 місяців тривалістю один-півтора міс.

Лікарське симптоматичне лікування включає в себе купірування артралгії, міалгії, поліпшення кровообігу, прийом бета-блокерів, адаптогенних, заспокійливих, вегетотропним препаратів.

Необхідно пам’ятати, що СЕД є захворюванням з мультисистемним поразкою, потрібна розробка і практичне застосування різних системних методів діагностики та лікування даної патології.

Прогноз, профілактика

Прогноз в більшості випадків сприятливий, серйозніше він при першому (внаслідок артропатій) і шостому (внаслідок кровотеч і розривів судин) типах. Дітей слід орієнтувати на вибір професії, не пов’язаної з фізичними навантаженнями, роботою стоячи.

Профілактика полягає в пренатальному виявленні захворювання у плода методом молекулярно-генетичного аналізу, перериванні вагітності за медичними показаннями. Постнатальна профілактика захворювання не розроблена.

Профілактика ускладнень включає в себе правильну і своєчасну діагностику хвороби і її лікування.