Що таке хвороба Фабрі? Причини виникнення, діагностику і методи лікування розберемо в статті доктора, гінеколога-ендокринолога зі стажем в 10 років.
Визначення хвороби, причини захворювання
Хвороба Фабрі (Андерсона–Фабрі) — це рідкісне генетично детерміноване захворювання, яке характеризується зниженням ферменту альфа-галактозидази А, який відповідає за руйнування сфинголипида глоботриаозилцерамида, накопичення якого в організмі призводить до зміни функціонування клітин, прогресуючого пошкодження організму, що супроводжується різноманітними клінічними симптомами. Входить в групу лізосомальних хвороб накопичення, сфинголипидозов
Поширеність хвороби Фабрі становить від 1 на 40000 до 1 на 120000 новонароджених. Різниця в даних пояснюється труднощами постановки діагнозу і різною частотою в популяціях.
У 1898 році дерматовенеролог Джон Фабрі (J. Fabri) вперше описав випадок вузликової пурпури, згодом ускладненої макроальбумінурією у тринадцятирічного хлопчика.
Захворювання обумовлено наявністю мутації в Х-хромосомі. Мутація знаходиться в гені GLA, локалізованому в Хq22.
Симптоми хвороби Фабрі
Основні діагностичні критерії:
- пекучі болі в дистальних відділах кінцівок;
- характерні шкірні прояви;
- катаракта;
- кератопатія;
- накопичення тригексозилцераміду в різних тканинах;
- зниження активності ферменту альфа-галактозидази а в плазмі крові, лейкоцитах, слізній рідині та культурі фібробластів.
Перші ознаки захворювання, що проявляються постійними нейропатичними болями, різкі епізоди акропарестезій, непереносимість високих і низьких температур і відчуття млявості проявляються ще в ранньому шкільному віці.
Хворі чоловіки характеризуються специфічною зовнішністю: виступаючі супраорбітальні дуги і лобові горби, прогнатія, пухкі губи і запала перенісся.
Детальна характеристика клінічних симптомів
Типовими для даного захворювання є болісні напади акропарестезії, при яких хворий відчуває почуття печіння, поколювання, дискомфорт в дистальних відділах кінцівок, що виникають при невеликому больовому подразненні. Тяжкість таких нападів з роками значно зростає, напади трапляються частіше і стають тривалішими. Іноді напади такого болю тривають по кілька днів, супроводжуються субфебрилітетом, ознаками запалення по аналізу крові. Для хвороби Андерсона-Фабрі характерно наявність больових кризів — виникають періодично інтенсивних больових відчуттів, які сприймаються як печіння, поколювання, оніміння, локалізуються в дистальних відділах кінцівок, часто поширюються на проксимальні відділи кінцівок, тулуб. Спровокувати погіршення стану можуть стресові стани, перегрів, переохолодження, зміни атмосферного тиску, фізичне навантаження, втома.
Ангіокератома є типовим ураженням судин при хворобі Фабрі. Складається з конгломерату декількох розширених судин, покритих поверхневими шарами шкіри. Локалізується на пальцях верхніх і нижніх кінцівок, області навколо губ, в районі геніталій, ануса, області навколо пупка, на колінах. Не змінює кольору при тиску. Представляє з себе плями вишневого кольору, злегка підняті над поверхнею шкіри, безболісні. З роками зростає їх кількість і розмір. Ангіокератома зазвичай маніфестує в ранньому віці і прогресує з часом.
Можливий розвиток ангіектазій на слизових оболонках порожнини рота і очей.
До офтальмологічних симптомів відносять збільшення діаметра і звивистий хід судин сітківки і кон’юнктиви, помутніння рогівки. При огляді хворих за допомогою щілинної лампи іноді візуалізуються світлі вихреподібні відкладення субстрату в рогівці, розвивається воронкоподібна кератопатія. У початкових стадіях захворювання гострота зору залишається незмінною, але з часом розвивається значне помутніння рогівки, що може приводити до сліпоти. Поразка зорового нерва відбувається рідко, але несе за собою важкі наслідки.
У пацієнтів з хворобою Андерсона-Фабрі спостерігається порушення потовиділення за типом гіпогідрозу (зниженого потовиділення), а іноді і ангідрозу (відсутності потовиділення). Це може призводити до непереносимості високих температур, явища перегріву організму.
Багато хворих, особливо чоловіки, скаржаться на погану переносимість фізичних навантажень, стомлюваність, що пов’язано з швидким перегрівом, посиленням інтенсивності парестезій.
З віком в патологічний процес втягується серцево-судинна система. Депонування сфінголіпідів в кардіоміоцитах і ендотелії судин порушує їх функції, призводить до розвитку фіброзу. Виявляється це почуттям задишки, стенокардитичними болями, аритміями, тахікардією, гіпертрофією лівого шлуночка, що виявляється по УЗД, МРТ і ЕКГ. Це є найбільш несприятливим в прогностичному плані проявом хвороби.
Ураження нирок виявляється у всіх гемизигот. Прогресує ХНН, яка на початкових стадіях має прихований перебіг, немає підвищення артеріального тиску, виявляється нормальний або злегка підвищений рівень креатиніну у сироватці крові, невелика протеїнурія. Згодом ниркова недостатність досягає термінальної стадії, виникає важка уремія, артеріальна гіпертензія.
Одними з найбільш явних проявів захворювання є неврологічні порушення. Хворі скаржаться на напади запаморочення, головні болі, втрату свідомості. Через депонування сфінголіпідів в лізосомах нервових клітин і ендотелії судин виникають ішемічні стани головного мозку, в результаті чого у хворих трапляються транзиторні ішемічні атаки, ішемічні та геморагічні інсульти. Ішемічний інсульт найчастіше в молодому віці є єдиним проявом захворювання, особливо у жінок-гетерозигот і хворих з атиповим типом захворювання.
В результаті ішемічних змін головного мозку хворі стають забудькуватими, розсіяними, неохайними, страждають когнітивні функції.
Хворі можуть скаржитися на шум, дзвін у вухах, різке зниження гостроти слуху, що доходить до глухоти. Спостерігається нейросенсорна приглухуватість.
Ураження шлунково-кишкового тракту проявляється болем в області живота, диспепсією, проносами, метеоризмом, запором. У більшості хворих епізоди діареї змінюються запорами, розвивається геморой. Іноді розвиваються шлунково-кишкові кровотечі.
У частини пацієнтів спостерігається легка залізодефіцитна анемія, яка не потребує корекції.
У чоловіків відзначається відставання фізичного і статевого розвитку.
Часто пацієнтам з хворобою Андерсона-Фабрі ставлять діагноз “ревматична гарячка”, що пов’язано з епізодами субфебриллитета і пошкодженням кісткової системи, яке проявляється втягненням у патологічний процес дистальних міжфалангових суглобів, зниженням мінеральної щільності хребців і асептичними некрозами голівок стегнової і таранної кісток.
При тяжкому перебігу захворювання, болісних парестезіях порушується психо-емоційна сфера людини, що призводить до депресивних, тривожних станів. У деяких випадках при інтенсивних больових проявах хвороби пацієнти мають схильність до суїциду.
Патогенез хвороби Фабрі
Хвороба Фабрі успадковується по Х-зчепленому рецесивному типу успадкування з повною пенетрантністю і різною експресивністю у чоловіків (гемізигот). Хоча деякі автори припускають Х-зчеплений домінантний тип з неповною пенетрантністю. Тип успадкування в даний час є темою для дискусії у фахівців.
У чоловіків-гемізигот захворювання протікає з більш вираженими симптомами, як і у жінок-гомозигот. У жінок-гетерозигот часто виявляється атипова форма хвороби, або вони виявляються здоровими.
Захворювання викликається мутацією в гені GLA, локалізованому в короткому плечі Х-хромосоми (Хq22). Цей ген кодує синтез ферменту альфа-галактозидази А, що відповідає за розщеплення сфинголипида глоботриаозилцерамида. Глоботриаозилцерамид у своїй структурі несе термінальний залишок альфа-галактозила, для відщеплення якого потрібно фермент альфа-галактозидаза А. При дефекті гена, що кодує цей фермент, відбувається порушення цього процесу, що супроводжується відкладенням гликосфинголипидов з термінальним α-галактозил залишком в клітинах.
Сфінголипіди — це ліпіди, похідні аліфатичних аміноспиртів. У разі, коли їх руйнування порушується, відбувається надмірне накопичення церамидтригексозида в лізосомах клітин.
Накопичення субстрату в клітинах значно порушує їх життєдіяльність, що призводить до зміни функцій і клінічним проявам захворювання, порушується нервова передача, зв’язок між клітинами.
У судинній стінці, нирках, міокарді накопичуються сфінголіпіди, що індукують в подальшому процеси фіброгенезу, підсумком яких є органна недостатність.
При накопиченні субстрату в ендотеліальної тканини судин відбувається їх звуження, спостерігається порушення мікроциркуляції, гіпоксія тканин. Це основний механізм розвитку ішемічних порушень.
Накопичення сфинголипида в нервових клітинах призводить до їх структурних порушень, що проявляється збільшенням числа кальцієвих каналів і утворенням патологічних ноцицептивных зв’язків, підвищення збудливості шляхів больової чутливості, і розвитку типової симптоматики.
Розвиток гіпогідрозу, як і ангідрозу, пов’язаний з депонуванням сфінголіпідів у клітинах потових залоз, порушеною іннервацією та зменшеним кровопостачанням шкіри.
Накопичення тригексозилцераміду в міокарді викликає розвиток фіброзу, прогресуючої гіпертрофічної кардіоміопатії, а при наявності звуження коронарних судин, це призводить до ішемічних кардіальних симптомів, гострого коронарного синдрому, розвитку серцевої недостатності.
Передбачається, що посилення болю при фізичних навантаженнях пов’язано зі спазмом звужених судин, що призводить до погіршення трофіки нервових волокон.
Відкладення субстрату в рогівці призводить до розвитку її помутніння, а поразка судин може сприяти погіршенню зору, аж до сліпоти.
Класифікація та стадії розвитку хвороби Фабрі
Виділяють дві основні форми хвороби Фабрі:
- класичну;
- атипову.
Класична характеризується ранньою маніфестацією захворювання (в першому десятилітті життя), наявністю характерних симптомів і ускладнень.
При атиповій формі відбувається ізольоване ураження головного мозку (ранні інсульти), серця і нирок, вона маніфестує в більш пізньому віці і представляє великі труднощі для діагностики.
Деякі англомовні автори виділяють ще жіночу форму захворювання. Вона має більш легкі прояви, початок в середньому на 5-10 років пізніше класичної «чоловічий» форми.
Ускладнення хвороби Фабрі
З боку нервової системи:
- ішемічні інсульти в молодому віці, нерідко є причиною смерті.
З боку серцево-судинної системи:
- ішемічні інфаркти;
- кардіоміопатії;
- аритмія;
- серцева недостатність, що призводить до смерті.
З боку нирок:
- термінальна стадія ниркової недостатності, що вимагає трансплантації нирок.
Інші системи:
- порушення зору; слуху, аж до глухоти;
- перелом кістки;
- перегрів організму.
Смерть найчастіше настає від уремії або ішемічних уражень мозку і серця на четвертому десятилітті життя.
Діагностика хвороби Фабрі
Рання діагностика дуже важлива для правильного і своєчасного призначення лікування уражених хворобою органів, запобігання ускладнень.
Важливим методом діагностики хвороби Фабрі є оцінка генеалогічного анамнезу пацієнта, так як при цьому можуть виявитися родичі зі схожими симптомами, які не знають про своє захворювання. Ген, відповідальний за хвороба Андерсона-Фабрі, може передаватися через велике число поколінь, тому хворими виявляються багато ближні і далекі родичі. Для визначення ризику успадкування цього захворювання необхідно зібрати інформацію про здоров’я всіх відомих членів сім’ї.
Хвороба Фабрі буває дуже важко відрізнити від більш поширених захворювань, і пацієнти протягом довгих років можуть залишатися без вірного діагнозу.
Попередній діагноз ставиться за результатами опитування, скарг пацієнта, генеалогічного анамнезу.
Для верифікації діагнозу використовують методи виявлення субстратів і ензимів, ДНК-діагностику.
- Вимірювання активності альфа-галактозидази А. При хворобі Андерсона-Фабрі активність цього ферменту у представників чоловічої статі завжди нижче норми, а у жінок цей показник буває в межах норми або злегка знижений. Матеріалом для проведення дослідження можуть служити лейкоцити, плазма крові, слізна рідина, культура фібробластів.
- Найбільш точним методом діагностики є секвенування гена GLA. На сьогоднішній день описано більше п’ятисот мутацій цього гена, що призводять до хвороби Фабрі. Використання даної методики обмежене її вартістю. ДНК-діагностику доцільно застосовувати для жінок, тому що у них визначення активності альфа-галактозидази а не завжди дає достовірний результат, і для родичів хворого, тому що вони можуть бути носіями мутантного гена або хворі на атипову форму захворювання
- Кількісне визначення глоботриаозилцераміду. Цей метод зарекомендував себе для спостереження за станом пацієнтів та оцінки ефективності лікування, для визначення форми захворювання (типова, атипова). Матеріалом для дослідження можуть бути плазма крові або сухі плями крові.
- У деяких випадках проводиться біопсія нирки з метою виявлення клітин, що містять лізосоми з характерним субстратом.
Диференціальна діагностика хвороби Фабрі проводиться зі спадковою геморагічною телеангіектазією, ревматичною лихоманкою, хворобою Фордайса, Шиндлера, іншими спадковими хворобами накопичення.
Лікування хвороби Фабрі
Лікування хвороби Фабрі полягає в заміщенні дефіцитного ферменту за допомогою ферментозамісної терапії. Вона проводиться за допомогою внутрішньовенного вливання препарату. Зазвичай ферментозамісна терапія використовується разом з різними методами лікування конкретних симптомів.
У Росії сьогодні використовуються два препарати для ферментозаместительной терапії: Фабразим, Джензайм; Реплагал, Шайер. Ці препарати мають дуже велику вартість, лікування хворих оплачується з коштів федерального бюджету. Так як захворювання відноситься до орфанних (рідким), існує закон про прискорену процедуру дослідження лікарських препаратів, призначених для лікування таких хвороб.
Чоловікам початок ферментозамістного лікування рекомендується найближчим часом після встановлення діагнозу.
Для купірування болю застосовуються препарати з груп атиконвульсантов, антидепресантів, анальгетиків, нестероїдних протизапальних препаратів, наркотичних анальгетиків.
Хворим показано застосування антигіпертензивних препаратів.
При розвитку термінальної ниркової недостатності проводять трансплантацію нирки. Донорами не рекомендується бути жінкам, які є родичками хворого.
В якості корекції приглухуватості показано використання слухових апаратів.
Фізична активність пацієнтів з хворобою Фабрі повинна бути обмежена через можливе посилення симптомів і перегріву організму.
Ситуації, при яких недоцільно призначати ферментозамісну терапію:
- період вагітності та лактації;
- якщо є інше небезпечне для життя захворювання, при якому прогноз від застосування замісної терапії не стане краще;
- є серйозні ускладнення (ішемічний інсульт, реанімаційні хворі).
Прогноз, профілактика
При належному лікуванні і вчасно розпочатої замісної ферментативної терапії прогноз для хворих сприятливий. При відсутності лікування смерть від серцево-судинних, неврологічних і ниркових ускладнень настає на четвертому десятилітті життя.
Профілактика захворювання полягає в пренатальної або передімплантаційна (при ЕКЗ) діагностиці наявності мутантного гена методом ДНК-діагностики і переривання вагітності за медичними показаннями. Необхідно обстеження всіх потенційних носіїв гена для своєчасного призначення замісної ферментативної терапії та запобігання клінічних проявів хвороби та її ускладнень. Можливе скринінгове дослідження сухих плям крові з визначенням активності альфа-галактозидази, але воно обмежене фінансовими можливостями регіону. Необхідно, щоб всі пацієнти з ознаками хвороби Фабрі були досліджені на це захворювання. Для цього існує програма, що регламентує забір і відправку матеріалу в Центр молекулярної генетики, забезпечення хворих препаратами замісної терапії, вагітності за медичними показаннями.
