Що таке синдром Марфана? Причини виникнення, діагностику і методи лікування розберемо в статті доктора, гінеколога–ендокринолога зі стажем в 10 років.
Визначення хвороби, причини захворювання
Синдром Марфана (Marfan; СМ) — генетично обумовлене захворювання, при якому відбувається системне ураження сполучної тканини.
Етіологією захворювання є мутація в гені FBN1 (фібриліну 1), розташованому в короткому плечі п’ятнадцятої хромосоми в локусі 21.1.
Успадкування захворювання відбувається за аутосомно-домінантним типом, характеризується високою пенетрантністю (частотою появи гена) і різної експресивністю.
Співвідношення представників чоловічої статі і жіночої однакове.
Приклад родоводу з аутосомно-домінантним захворюванням
Симптоми синдрому Марфана
Спостерігається постійно прогресуючий розвиток захворювання. У новонароджених дітей виявляються подовжені тонкі пальці на верхніх і нижніх кінцівках і подовжені тонкі кінцівки (доліхостеномелія). У таких пацієнтів, крім доліхостеномелії, відзначається:
- підвищений фізичний розвиток;
- недолік ваги;
- подовжений череп;
- витягнуте обличчя;
- арахнодактилія (аномально подовжені вузькі пальці);
- слабкість і недорозвинення м’язової системи і жирової клітковини;
- незручні рухи.
Шкіра має підвищену розтяжність, розбовтані суглоби. У більшості хворих спостерігається висока аркоподібне небо, зміни форми грудної клітини (воронкоподібна, кілеподібна) і викривлення хребта (сколіоз у 60%, кіфоз (вигин хребта з утворенням горба), ювенільний остеохондроз), сплощення зводу стопи, аускультативні ознаки пороку серця (шуми). Довжина третього пальця руки — 10 см і більше (скринінговий тест у дітей 7-18 років): зростає співвідношення розмаху верхніх кінцівок до довжини тіла.
Офтальмологічні симптоми (короткозорість, підвивих кришталика в 75% випадків, його округлість або гіпоплазія, відшарування сітківки) і астенічні симптоми (втома, млявість) звертають на себе увагу з другого року життя, зміни форми грудної клітини з’являються у віці старше чотирьох років, патологія серця і судин виявляється в дошкільному віці.
Майже у всіх хворих виявляються пороки серця і аорти. Часті стегнові і пахові грижі, ураження клапанів у венах, їх варикозне розширення, геморагічний синдром, рецидивуючі вивихи, ураження легеневої системи (мимовільний пневмоторакс, емфізематозного розширення легенів), опущення нирок.
У чверті випадків зареєстровано зниження інтелекту, у половини пацієнтів виявляються порушення емоційно-вольової сфери. Часто з’являються депресивні стани, нейроциркуляторна дистонія.
За даними багатьох досліджень, абсолютна більшість хворих з синдромом Марфана відзначають погіршення емоційного фону, втрату почуття радості і захоплення професійною діяльністю, часту зміну настрою, підвищену збудливість, відчуття тривоги. Результатом цього є зниження соціальної активності, погіршення якості життя і значне зменшення соціальної адаптації.
У таких пацієнтів часто спостерігається трахеобронхіальна дискінезія (порушення дихальної системи) за рахунок слабкості сполучнотканинного каркаса бронхів. Це проявляється рецидивуючими запальними захворюваннями бронхолегеневої системи, обструктивними порушеннями, бронхіальною астмою, емфіземою легенів (підвищений вміст повітря в легеневій тканині). Зустрічаються ускладнення, які проявляються скупченням повітря в грудній клітці, що супроводжуються здавленням легенів і середостіння (серединної області грудної клітини), підшкірною емфіземою. Спостерігається неадекватна відповідь на бронхолітики. Обструктивні явища (непрохідність) зачіпають переважно верхні відділи респіраторного тракту.
Описані характерні зміни на електрокардіограмі, що включають синдром раннього збудження шлуночків, передчасні шлуночкові комплекси, нестабільність кінцевої частини шлуночкового комплексу в задненіжніх відведеннях.
Патологія ритму найчастіше проявляються блокадою правої ніжки пучка Гіса або змішаної екстрасистолією.
У хворих на синдром Марфана з патологією ритму серцевої діяльності та провідності, синдром вегетативної дисфункції частіше протікає по ваготоническому типу, у вигляді передсинкопальних, непритомних і астеновегетативних станів, хворобливих відчуттів в області серця, цефалгії напруги (головного болю) і часто поєднується з психопатологічними розладами.
Органи травлення також задіяні у патологічному процесі, що проявляється дискінезією (порушення моторики) біліарного тракту зі зниженням моторики гладком’язових мускулатури, недостатністю кардії, грижовими випинаннями стравохідного отвору діафрагми, аномаліями жовчовивідних проток, долихосигмой (збільшенням сигмовидної кишки), хронічним гастродуоденітом (запаленням слизової оболонки шлунку та дванадцятипалої кишки), дисбіозом (порушенням нормальної мікрофлори кишечника, змінами підшлункової залози.
У пацієнтів з синдромом Марфана частіше, ніж у здорових людей, зустрічаються набуті аномалії нирок: підвищена рухливість нирок, нефроптоз (опущення нирки), пиелоэктазии (аномальне розширення мисок), підвищена частота подвоєння нирок.
Патогенез синдрому Марфана
Більше половини ваги людини представлена сполучною тканиною, з неї наша головна опора — скелет, зовнішні покриви — шкіра. Судини, кров і лімфа теж складаються з сполучної тканини.
До клітин сполучної тканини відносяться фібробласти і їх різновиди (остеобласти, хондроцити, одонтобласти, кератобласти), макрофаги (гістіоцити) і огрядні клітини (лаброцити).
Мезенхима — провідник конституціональних, генетичних і епігенетичних складових життя людини. Патологія сполучної тканини детермінує певний патологічне дію на весь організм в цілому, на його фізіологію і його конституціональні особливості.
При хворобі Марфана відбувається заміна нуклеотидів в гені, що містить інформацію про структуру пептиду фібриліну-1. Цей білок відноситься до глікопротеїдів, бере участь в мікрофібрилярному комплексі, він забезпечує основу еластичних фібрил сполучної тканини.
Міжклітинний матрикс дозволяє сполучної тканини підтримувати постійну структуру, в ньому знаходиться величезна кількість факторів росту, які забезпечують постійне оновлення клітин.
У великих судинах, зв’язковому апараті міститься велика кількість еластинових фібрил, ураження яких і дає основні клінічні прояви синдрому Марфана.
При синдромі Марфана значно уражується трансформуючий фактор росту бета (TGF-β), порушується зв’язування його неактивної форми, що призводить до підвищення біоактивності даного фактора, з чим пов’язана поява багатьох проявів хвороби.
Патологія фібриліну призводить до патології формування волокон, що викликає втрату міцності і еластичності шкіри та інших сполучнотканинних структур.
Зміна структури колагенових волокон призводить до порушення первинної ланки гемостазу у пацієнтів з синдромом Марфана.
Є дані про дефекти мембранних і цитоплазматичних механізмів проведення сигналу безпосередньо в самому тромбоциті, що призводять до порушень агрегації (об’єднання). Показано наявність самостійного мембранного дефекту тромбоцитів, що протікає з порушенням реакції вивільнення і транспорту внутрішньоклітинного кальцію.
Еластичні фібрили мають цілком певні механізми участі в системі гемостазу. У судинах з низькою швидкістю зсуву відбувається адгезія (»прилипання”) тромбоцитів до еластину через фібронектин. Реєструється зниження його рівня в крові у людей з синдромом Марфана. Фібронектин, у свою чергу, утворюється в клітинах ендотелію і бере участь у наступних репаративних процесах, створюючи основу для виробництва інших компонентів сполучної тканини — фібробластів. Таким чином, абсолютно незаперечно участь судинної стінки в реакціях згортання крові, і неминучий висновок про можливі патологіях протікання нормальних гемостатичних процесів при зміні стану її структурних компонентів і процесів судинної регуляції.
Відзначена роль гормонального дисбалансу в розвитку і посиленні дефектів сполучнотканинних структур.
Тромботичні прояви детерміновані порушенням реології (в’язкості) крові в патологічно звивистих судинах брахіоцефальної зони.
Ураження шлунково-кишкового тракту детерміноване тим, що ця система багата колагеном. Спостерігаються дискінезії біліарного тракту по гипомоторному типу, грижі стравохідного отвору діафрагми, аномалії жовчних шляхів, доліхосігма, хронічний гастродуоденіт зі стертою клінічною картиною, схильністю до торпидной течією.
Класифікація та стадії розвитку синдрому Марфана
- стерта (уражено не більше двох систем, зміни виражені незначно);
- виражена (незначні зміни в трьох системах або значне ураження однієї і більше систем).
Виділяють різні типи за ступенем тяжкості:
- легка;
- середня;
- важка.
Частота важких форм — 1 до 25000-50000 (при загальній частоті діагностованих випадків 1 до 10000-15000).
За характером перебігу:
- прогресуюча форма;
- стабільна форма.
Найчастіше перші ознаки синдрому Марфана проявляються ще в дитячому періоді, з віком відбувається прогресування симптомів, посилення клінічних проявів.
Ускладнення синдрому Марфана
До найчастіших ускладнень синдрому Марфана відносяться:
- Зниження зору, аж до сліпоти, обумовлене слабкістю цинновой зв’язки (війкового паска) і підвивихи, вивихом кришталика.
- Серцева недостатність по застійного типу, обумовлена порушенням скоротливості серцевого м’яза, недостатністю мітрального клапана.
- Розриви великих судин, пов’язані з дилатацією (розширенням), витонченням стінки судин. Найчастіше відбувається ураження аорти (в основному через зміни гемодинаміки при вагітності).
- Розшаровуюча аневризма аорти, що призводить до смерті хворих.
Діагностика синдрому Марфана
Діагностика Синдрому Марфана грунтується на клінічних даних, виявленні змін в гені FBN1.
Часто при зборі генеалогічного анамнезу виявляються родинні випадки з прихованим перебігом захворювання.
Способи виявлення арахнодактилії:
- Симптом Steinberg (ознака першого пальця). Перший палець видно з-під hypothenar при напруженому кулаці.
- Симптом Walker-Murdoch (ознака зап’ястя). При обхватывании пензлем в області променево зчленування контралатеральної верхньої кінцівки перший палець заходить за п’ятий.
- Визначення пястного індексу. Визначається за допомогою рентгенографії. Середня довжина п’ясті, поділена на усереднену ширину відрізка від другої до четвертої п’ясткової кістки. При нормальному співвідношенні цей показник відповідає 5,4-7,9, в той час, як при синдромі Марфана-більше 8,4.
У 2010 році група фахівців систематизувала міжнародні Гентські критерії для верифікації синдрому Марфана. Верифікація залежить від даних генеалогічного анамнезу.
При відсутності генеалогічного анамнезу:
- збільшення діаметра аорти >, = 2 рядки + ектопія кришталика = СМ;
- збільшення діаметра аорти >, = 2 ϭ + виявлені зміни в гені FBN1 = CM;
- збільшення діаметра аорти >, = 2 ϭ + >, = 7 системних ознак = СМ;
- ектопія кришталика + наявність змін в гені FBN1 + дилатація аорти = СМ;
При наявності генеалогічного анамнезу:
- Ектопія кришталика + випадок СМ в сім’ї = СМ;
- > , = 7 системних проявів + випадок СМ в сім’ї = СМ;
- збільшення діаметра аорти >, = 2 з’єднати + випадок СМ в сім’ї = СМ.
У п’ятнадцяти відсотках поява дитини з синдромом Марфана спорадичне (випадкове), у батьків можуть бути слабкі прояви. У родичів пацієнтів зустрічаються захворювання шлунково-кишкового тракту, ураження хребта, захворювання очей.
При найменшій підозрі на синдром Марфана необхідна консультація офтальмолога. В аналізі сечі таких пацієнтів відзначається підвищення рівня оксипроліну, глікозаміногліканів, але ці показники низкоспецифичны, можуть бути при різних дисплазіях сполучної тканини. Виділення оксипроліну є показником тяжкості захворювання. Спостерігається порушення згортання крові на тромбоцитарному рівні.
Оцінка системних ознак залученості сполучної тканини
| Ознаки | Бали |
|---|---|
| Спільне спостереження позитивних ознак Steinberg і Walker-Murdoch | 3 |
| Ознака Steinberg і Walker-Murdoch окремо один від одного | По 1 |
| Кілевідне викривлення грудної клітини | 2 |
| Воронкоподібне викривлення, або асиметрія грудної клітини | По 1 |
| Медіальне зміщення медіальної щиколотки, що приводить до сплощення стопи | 2 |
| Сплощення стопи | 1 |
| Спонтанний пневмо – і гідроторакс (скупчення повітря і рідини в плевральній порожнині | 2 |
| Розширення дурального мішка в крижовому і поперековому відділах | 2 |
| Підтверджена на рентгенограмах протрузія вертлюжної западини будь-якого ступеня | 2 |
| Зменшення відношення верхньої і нижньої частин тулуба (< 1 у пацієнтів до 5 років; < 0,95 в 6-7 років; < 0,9 у 8-9 років; < 0,85 у пацієнтів старше 10 років) + відношення ширини розмаху верхніх кінцівок до зростання > 1,05 + викривлення хребта I-II ступеня. | 1 |
| Сколіоз або кіфосколіоз | 1 |
| Зменшення випрямлення в ліктьовому суглобі до 170 градусів і менше | 1 |
| Присутність трьох черепно-лицьових дизморфій з п’яти (доліхоцефалічна форма черепа, запалі очі, антимонголоїдний розріз очних щілин або зміщення очних щілин вниз, зменшення розмірів виличних кісток, ретрогнатія) | 1 |
| Розтяжки на шкірі | 1 |
| Міопічна патологія більше трьох дптр | 1 |
| Пролапс (прогинання стулок) мітрального клапана | 1 |
Максимум: 20 балів. Діагноз імовірний при наявності 7 і більше балів.
Диференціальний діагноз проводиться із захворюваннями, що супроводжуються марфаноподібним фенотипом. До таких захворювань належать гомоцистинурія (збій обмінних процесів метіоніну), арахнодактилія контрактурная вроджена (аномально тонкі і довгі пальці), артроофтальмопатия спадкова прогресуюча (зміна особи, патологія суглобів, ураження очей втрата слуху) та інші дисплазії сполучної тканини.
Лікування синдрому Марфана
Лікування симптоматичне, засноване на запобіганні прогресуванню головних клінічних проявів. Етіологічне лікування не розроблено.
Заборонені активні фізичні навантаження. З дитячого віку показано проведення зміцнюючого масажу, лікувальної фізкультури.
Показаний адекватний руховий режим, ортопедична корекція, відповідна професійна орієнтація.
Застосовуються дієти, що забезпечують підвищене надходження білків, вітамінів, мікроелементів, жирних кислот.
Використовуються адаптогени, седативні та вегетотропні препарати.
Стимулюється колагеноутворення, коригується порушення синтезу глікозаміногліканів, стабілізується обмін вітамінів і мінералів. До стимуляторів колагеноутворення відносяться L-карнітин, вітаміни групи В (1,2,6), Е, С, фолієва кислота в лікувальних дозах, мікроелементні добавки, що складаються з іонів міді, цинку, і інші. До коректорів синтезу і катаболізму глікозаміногліканів відносяться хондроїтину сульфат і глікозаміноглікани. Підтверджено їх участь у регуляції метаболізму хондроцитів, пригніченні синтезу ферментів, які ушкоджують суглобовий хрящ, і підвищення резистентності (опірності) до них; активації анаболічних процесів в матриксі хряща.
Захворювання очей коригуються хірургічним шляхом.
Патологія серця і великих судин підлягає хірургічній корекції. Для попередження розвитку значної аневризми аорти використовують бета-блокатори.
Кардіохірургічні втручання слід проводити з особливою обережністю, враховуючи знижену еластичність клапанного апарату, судинної стінки.
Санаторне лікування полягає в релаксуючо-тонізуючому масажі спини, застосуванні бальнеолікування, вуглекисло-сірководневих ванн, грязей на уражені м’язи, хребет, вкрай високочастотна терапія на больові зони, введення спазмолітиків і мікроелементів за допомогою електрофорезу, локальне лікування ультразвуком, діадинамо-терапевтична Стимуляція ослаблених м’язів.
Лікувальна фізкультура повинна бути спрямована на зміцнення плечового пояса і м’язів спини. Частина вправ проводиться лежачи, щоб виключити перевантаження хребта.
Фахівцями П’ятигорського дитячого військового санаторію запропоновані лікувальні комплекси при НЦД і неврозах, які часто супроводжують синдром Марфана.
Верифікація патології згортання у пацієнтів молодшого віку з синдромом Марфана може і повинна здійснюватися на ранніх етапах захворювання. Терапевтичні заходи, спрямовані на усунення і профілактику геморагічного стану, треба розглядати як обов’язкову складову в комплексному лікуванні дітей з будь-якими дисплазії сполучної тканини.
Прогноз, профілактика
Прогноз майже завжди сприятливий, залежить від ступеня ураження серцево-судинної системи і легень. Інвалідність, найчастіше, настає за рахунок патології органу зору. Найбільш часта причина смерті — наслідки ураження судин і серця. При правильному веденні таких пацієнтів, проведення адекватних лікувальних заходів, своєчасної корекції станів ускладнення зустрічаються вкрай рідко. Ризик передачі захворювання потомству становить 50%.
Вагітні з синдромом Марфана відносяться до вагітних з високим ризиком, особливо це стосується патології серцево-судинної системи.
Існують методи допологової, преімплантаційної діагностики.
Для якісної допологової та преімплантаційної діагностики важливою умовою є наявність виявленої мутації у батьків. Преімплантаційна діагностика проводиться при екстракорпоральному заплідненні (ЕКЗ).
Матеріал для допологової діагностики береться за допомогою інвазивних методів (амніоцентез, біопсія ворсин хоріону, плацентоцентез, кордоцентез та ін).
