Що таке гіпофосфатазія? Причини виникнення, діагностику і методи лікування розберемо в статті доктора, гінеколога-ендокринолога зі стажем в 10 років.
Зміст:
Визначення хвороби, причини захворювання
Гіпофосфатазія — це спадкове метаболічне захворювання, пов’язане зі зниженням активності або з повною відсутністю тканенеспецифической лужної фосфатази.Ця рідкісна хвороба зачіпає багато органів і системи і є життєвозагрожуючих для пацієнта
Такий фермент, як лужна фосфатаза, відіграє важливу роль в мінералізації тканин. Тому її дефіцит стає причиною різних системних порушень, що проявляються недостатньою мінералізацією кісток та їх деформацією. При важких формах гипофосфатазии у новонароджених також розвивається дихальна недостатність і судоми.
Причиною захворювання є мутація в гені ALPL, що кодує вказаний фермент. Цей ген розташований на короткому плечі першої хромосоми, яка містить більшу кількість генетичної інформації про структуру організму людини порівняно з іншими хромосомами.
У більшості випадків захворювання передається по аутосомно-рецесивному типу, тобто за умови, що мутований ген передався до дитини від обох батьків. Також описані і випадки аутосомно-домінантного типу спадкування-передача мутованого гена тільки від одного з батьків.
Симптоми гіпофосфатазії
Клінічна картина захворювання в значній мірі залежить від віку пацієнта і форми захворювання.
До основних проявів гіпофосфатазії відносять пошкодження скелета у вигляді:
- значною гипоминералізації кісток — порушення розвитку кісткової тканини;
- краниосиностоза — деформації черепа у зв’язку з передчасним закриттям черепних швів;
- рахитоподібної деформації скелета;
- остеомаляції — погіршення міцності кісток у зв’язку з їх недостатньою мінералізацією;
- загоєнні переломів;
- повторюваних переломів, що вимагають застосування інвалідного крісла та інших способів підтримки для пересування.
Болі в суглобах, м’язах і кістках — одне із значних і прогресуючих проявів гіпофосфатазії.
Ураження дихальної системи проявляється гіпоплазією (недорозвиненням) легенів і дихальною недостатністю, при якій в деяких випадках потрібне застосування кисневої підтримки.
З боку центральної нервової системи спостерігаються судомні напади, підвищення внутрішньочерепного тиску, різні внутрішньочерепні кровотечі.
Дуже часто при гіпофосфатазії зустрічаються важкі ураження нирок у вигляді нефрокальцинозу і ниркової недостатності.
Патологія м’язової системи проявляється різними міопатіями, хронічним болем в м’язах, затримкою або повною відсутністю моторного розвитку.
Характерні ураження суглобів у формі хондрокальцинозу (псевдоподагри) і прогресуючого артриту.
Гіпомінералізація кісток призводить до раннього випадання зубів у дітей і втрати здорових зубів у дорослих.
Ще одним характерним проявом гипофосфатазии є відставання кісткового віку від паспортного за результатами рентгенологічного дослідження.
При перинатальній формі гіпофосфатазії відзначається вкорочення трубчастих кісток, недорозвинення і вкорочення ребер, м’які кістки черепа, підвищується ймовірність ураження центральної нервової системи в процесі пологів.
Патогенез гіпофосфатазії
Патогенез гіпофосфатазії пов’язаний зі зниженням вироблення або активності лужної фосфатази, структура і функціонування якої порушується при наявності мутації в гені ALPL.
Лужна фосфатаза бере участь у метаболізмі трьох важливих субстратів:
- піридоксаль-5-фосфат (вітамін В6 , PLP);
- неорганічний пірофосфат (PPi);
- фосфоетаноламін (PEA).
Порушення метаболізму піридоксаль-5-фосфату призводить до підвищення його циркуляції в крові і нестачі активної форми вітаміну В6. У циркулюючій формі вітамін В6 не може проникнути через гематоенцефалічний бар’єр. Недолік активної форми вітаміну супроводжується ураженням центральної нервової системи, що проявляється розвитком судомного синдрому, зниженням мозкової активності і труднощами в засвоєнні інформації.
Неорганічний пірофосфат є основним компонентом гідроксиапатиту, що входить до складу кісток. При порушенні метаболізму неорганічного пірофосфату відбувається підвищення його концентрації в крові, гіперфосфатемія та гіперкальціємія, що призводить до відкладення солей кальцію в суглобах, нирках та інших внутрішніх органах:
- відкладення солей кальцію в суглобах є причиною артритів, в тому числі, тяжких;
- ураження нирок призводить до розвитку ниркової недостатності та поліорганних порушень.
Неорганічний пірофосфат накопичується і в швах черепа, що супроводжується розвитком краніосиностозу, порушенням росту головного мозку, родовим травматизмом, внутрішньочерепною гіпертензією, мозковими крововиливами і набряком диска зорового нерва.
В результаті цих процесів знижується вміст гідроксиапатиту в кістках, що призводить до демінералізації кісток, їх викривлення, вкорочення і переломів. Патологія цементування зубів є причиною їх раннього випадання. Через деформацію грудної клітини розвивається дихальна недостатність і гіпоплазія легенів. Зниження щільності і міцності кісток черепа призводить до травм головного мозку. Викривлення хребта викликають здавлення спинного мозку і порушення постави.
Фосфоетаноламін є проміжним метаболітом, порушення його метаболізму позначається на різних реакціях.
Класифікація та стадії розвитку гіпофосфатазії
Виділяють чотири форми гіпофосфатазії:
- пренатальна (передпологова);
- інфантильна;
- дитяча;
- доросла.
При пренатальній формі клінічні прояви розвиваються ще до пологів і характеризується затримкою внутрішньоутробного росту плода, гіпоксією, дефектами черепа (“мембранозный череп”), деформаціями кісток, важкою патологією грудної клітки і гіпоплазією легень. Такі діти в більшості випадків гинуть внутрішньоутробно або народжуються передчасно, у них розвивається дистрес-синдром (важкий розлад дихання). Раніше вважалося, що 100% таких дітей гине, але останнім часом завдяки своєчасній діагностиці та лікуванню можливе виходжування пацієнтів з пренатальною формою гіпофосфатазії і продовження їх життя. Дану форму захворювання можна діагностувати під час ультразвукового дослідження в період вагітності за характерними ехографічними ознаками. Тип спадкування: аутосомно-рецесивний.
Інфантильна форма проявляється незабаром після народження. Смертність таких пацієнтів без лікування досягає 40%. В неонатальному періоді діти з цією формою гипофосфатазии збудливі, їм характерний поганий апетит, спостерігається підвищена реакція на зовнішні подразники, судоми, диспепсія (розлади травлення), зневоднення, зниження м’язового тонусу, важкі кісткові аномалії (м’які кістки, збільшені черепні шви і джерельця), підвищення кальцію в крові. Часто смерть настає в неонатальному періоді у зв’язку з тяжкою дихальною недостатністю, але відомі випадки спонтанного поліпшення. Деформація грудної клітини в 50% випадків призводить до розвитку пневмонії. У 64% випадків пацієнтам потрібно киснева підтримка, 66% дітей з цим захворюванням потребують штучної вентиляції легенів, з яких 95%, на жаль, помирають. Тип успадкування: аутосомно-рецесивний.
При дитячій формі гіпофосфатазії спостерігається поступовий розвиток рахітоподібних скелетних змін, рання втрата зубів, хондрокальциноз і артропатії. При даній формі захворювання дуже часто помилково ставиться діагноз “Рахіт”, що призводить до неправильного лікування і розвитку ускладнень. Тип спадкування: аутосомно-рецесивний.
При дорослій формі спостерігаються часті переломи і зниження мінеральної щільності кісток, випадання зубів, викривлення кінцівок, зустрічається ізольована фосфоетаноламінурія. При рентгенографії виявляється зменшення мінеральної щільності кісток черепа, трубчастих кісток і відкладення кальцію в нирках. Тип спадкування: аутосомно-домінантний.
Деякі автори виділяють окремо зубну форму гіпофосфатазії. Вона характеризується випаданням здорових зубів і відсутністю іншої симптоматики. Вважається найлегшим варіантом перебігу гіпофосфатазії.
Ускладнення гіпофосфатазії
Гіпофосфатазія є життєвозагрожуючим станом.
У ранньому дитячому віці основними ускладненнями захворювання, що призводять до смерті, є дихальна недостатність, травми головного мозку, внутрішньомозкові крововиливи.
У більш старшому віці розвивається ниркова недостатність, пов’язана з нефрокальцинозом (відкладенням солей кальцію в нирках). Це призводить до поліорганної недостатності і смерті.
Інвалідизація пацієнтів відбувається за рахунок зниження м’язового тонусу і артропатій. Тому багато пацієнти потребують спеціальних пристроях для полегшення пересування, в тому числі, в інвалідних кріслах.
Недолік біодоступного вітаміну В6 викликає судоми, зниження когнітивних функцій, затримку психічного розвитку. Ці ускладнення лікують вітамінами групи в, проте це призводить до надлишку піридоксаль-5-фосфату в крові.
Краніосіностоз призводить до порушення росту головного мозку, підвищення внутрішньочерепного тиску, багатьом пацієнтам потрібне оперативне лікування.
Дуже часто ускладнення наступають через неправильно поставленого діагнозу і відповідного лікування. Так, дітям з гипофосфатазией в багатьох випадках помилково ставиться діагноз “Рахіт” і проводиться лікування вітаміном Д і препаратами кальцію. Це призводить до гіперкальціємії, посиленого відкладення солей в суглобах і нирках, а також до гіпервітамінозу Д.
Діагностика гіпофосфатазії
Діагностика гіпофосфатазії грунтується на виявленні зниження лужної фосфатази в крові.
Діагностика пренатальної та інфантильної гіпофосфатазії
Діагностувати пренатальну форму гіпофосфатазії можливо під час вагітності. Їй характерні такі ультразвукові ознаки:
- відсутність осифікації кісток (їх окостеніння);
- більш чітка візуалізація структур головного мозку;
- позитивний “тест натискання”;
- недостатня осифікація, вкорочення і деформація довгих трубчастих кісток;
- специфічна картина метафіза (ділянки трубчастої кістки);
- характерні акустичні доріжки на ультразвуковому знімку.
Відсутність осифікації кісток черепа і “мембранозний череп” є проявами, загальними для недосконалого остеогенезу і гіпофосфатазії, тому необхідна диференціальна діагностика цих станів.
При ультразвуковому дослідженні, як правило, важко дати кількісну оцінку остеогенезу. Однак якщо на картині УЗД внутрішня структура черепної коробки і поверхню мозку, які зазвичай невидні у нормально розвивається плода, візуалізуються яскравіше звичайного, то це можна прийняти в якості особливості порушеної формування кісток черепа.
Далі, якщо провести “тест натискання” — сильно натиснути датчиком ультразвуку на черевну стінку матері — і подивитися, наскільки деформується череп плода, то у нормально розвивається малюка форма черепа збережеться (так як кістки черепа тверді), а в разі виявленого порушеного остеогенезу кісток черепа і “мембранозного черепа” буде спостерігатися його деформація.
Зазвичай вважається, що для того, щоб побачити стан кісток, краще вдатися не до ультразвуковий, а до рентгенологічної діагностики. На рентгенограмі ясно видно вкорочення і викривлення довгих трубчастих кісток, а також просвітлення “мов”, які виступають з метафіза в сторону діафіза, що є найбільш специфічною діагностичною картиною при гіпофосфатазії.
З іншого боку, на ультразвуковому знімку можна переконатися в таких особливостях, як укорочення довгих трубчастих кісток, загини деформація, але при цьому важко визначити, є чи викривлення наслідком перелому кістки або вигину, а також важко візуалізувати просвітлення зниженої щільності (“язики полум’я” у більш дорослих пацієнтів)
При гіпофосфатазії відбувається відносно хороше окостеніння середньої частини діафіза (тіла) довгих трубчастих кісток, проте до периферії кісток осифікація поступово погіршується, і на ділянках метафіза видно тільки поверхню кісток. Тому на рентгенограмі це візуалізується як просвітлення “мов” зниженої щільності.
На ультразвуковому знімку відносно окостенілі середня і периферична частини діафіза візуалізуються як лінії низької щільності. З іншого боку, поруч з метафізом на поверхні спостерігається незначна осифікація, зображення поверхні кістки нечітке, під діафізом з обох сторін з’являються “паски”. Все це є специфічною ультразвукової картиною недостатньо “зміцнілих” кісток при гіпофосфатазії і не спостерігається при нормальному розвитку плода.
Опис характерних акустичних доріжок
Ультразвуковий промінь, що пройшов через м’які тканини і досяг поверхні кістки, на 90% відбивається від її поверхні, що відображається на ультразвуковому знімку в якості лінії низької ехогенності (щільності). Однак в перинатальному періоді епіфіз практично не помітний і навіть у нормально розвивається плода не візуалізується на ультразвуковому знімку.
В основному ультразвуковий промінь відбивається від поверхні кістки, а крізь кістку проходить лише його незначна кількість, тому зазвичай безпосередньо під кісткою візуалізується велика область чорного кольору, крім якої більше нічого не видно. Це явище називається “акустична тінь”.
На сучасному обладнанні для ультразвукових досліджень, щоб візуалізувати на знімку область чорного кольору, що знаходиться безпосередньо під кісткою, визначають відображає сильну хвилю, після чого автоматично посилюють повертається ультразвуковий сигнал і намагаються візуалізувати структуру, яка ховається в акустичної тіні. На ультразвуковому знімку довгих трубчастих кісток при гипофосфатазии з обох сторін діафіза в нижній частині видно доріжки. Передбачається, що це відбувається з-за того, що посилюється ультразвуковий сигнал від метафіза, через який проходить відносно велика кількість ультразвукових променів.
Діагностика дитячої та дорослої гіпофосфатазії
У більш старшому віці діагноз можна запідозрити по клінічним проявам.
При підозрі на гіпофосфатазію визначається рівень лужної фосфатази в крові. Прийняті наступні норми лужної фосфатази:
У нормі рівень лужної фосфатази у дітей значно вище, ніж у дорослих. У разі його зниження проводиться генетична діагностика, що полягає в пошуку мутацій в гені ALPL. Таке дослідження є допоміжним, так як не завжди у пацієнтів з гіпофосфатазією вдається виявити мутації: в деяких випадках виявлені мутації є невідомими.
В якості підтверджуючої діагностики використовується дослідження рівня піридаксальфосфату в крові і фосфоетаноламіну в сечі.
На сьогоднішній день при підозрі на гипофосфатазию вдаються до специфічної діагностики: краплі крові наносяться на спеціальний бланк, висушуються і відправляються в лабораторію. Дослідження проводиться безкоштовно.
Визначення ступеня залученості кісткової системи визначається за допомогою рентгенологічного дослідження:спостерігаються деформації кісткових структур і зниження щільності кісткової тканини.
Для ранньої діагностики ниркової недостатності необхідний контроль функції нирок за допомогою УЗД: при ураженнях в них візуалізується підвищення ехогенності центрального комплексу, множинні гіперехогенні включення і кальцинати.
При рентгенографії черепа виявляється зниження його щільності і “мембранозний череп”, при розвитку краніосиностозу і внутрішньочерепної гіпертензії видно пальцевидні вдавлення.
Диференціальна діагностика
Дуже важливо відрізнити гипофосфатазию від інших захворювань зі схожою симптоматикою.
Також необхідно проводити диференціальну діагностику гіпофосфатазії з іншими кістковим дисплазіями шляхом виявлення характерних ознак кожного захворювання
Лікування гіпофосфатазії
Мета лікування гіпофосфатазії — запобігти розвитку ускладнень або уповільнити їх прогресування.
Лікування проводиться замісним ферментним препаратом. Його призначення можливе тільки після проведення консиліуму. Лікування проводиться за рахунок державного бюджету.
При своєчасно розпочатій замісній терапії спостерігаються значні поліпшення в розвитку дітей і зменшення проявів захворювання.
Симптоматичне лікування включає в себе підтримку дихальної функції і застосування гемодіалізу при розвитку ниркової недостатності.
При краніосиностозі і внутрішньочерепної гіпертензії показано оперативне лікування. Також при необхідності здійснюється ортопедична корекція кісткових деформацій і переломів.
У випадку внутрішньоутробного виявлення ознак гіпофосфатазії рекомендується оперативне розродження в умовах високотехнологічного перинатального центру, де є можливість надання екстреної допомоги новонародженим. Відразу після народження визначається рівень лужної фосфатази в крові, при її зниженні розглядається питання про призначення специфічного лікування.
При ранньому випаданні зубів і утрудненнях в пережовуванні їжі необхідна ортодонтична корекція.
Реабілітація пацієнтів з гіпофосфатазією полягає у фізіотерапевтичному лікуванні та заняттях лікувальною фізкультурою. Вони підвищують м’язовий тонус і зміцнюють м’язовий каркас, тим самим дозволяючи знизити ризик виникнення перелому і краще адаптуватися в суспільстві.
Прогноз, профілактика
Прогноз при пренатальної та інфантильної формах захворювання, на жаль, несприятливий, так як в таких випадках висока ймовірність смерті. Летальність без лікування досягає 100% при пренатальній формі і 40% при інфантильній.
При дитячій формі і своєчасно розпочатому лікуванні, а також при дорослій і зубній формах прогноз сприятливий. Але не варто забувати про те, що людям з гіпофосфатазією слід знаходиться під постійним наглядом, щоб уникнути ускладнень.
Профілактика гіпофосфатазії на даний момент не розроблена. Єдиним способом запобігти виникненню такого захворювання — це визначення генетичного ризику передачі мутованого гена дитині при зачатті.
